從李自成在弘光元年清順治二年，1645年）五月戰死在九宮山後，他的餘部分為二支，分別由郝搖旗、劉體純和李過、高一功率領，先後進入湖南，與明湖廣總督何騰蛟、明湖北巡撫堵胤錫聯合抗清。
永曆元年清順治四年，1647年），郝搖旗部護衛永曆帝居柳州，並出擊桂林。
年底，在全州擊敗清軍，進入湖南。
1648年，大順軍餘部又同何騰蛟、瞿式耜的部隊一起，在湖南連連取得勝利，幾乎收復了湖南全境。
永曆二年清順治五年，1648年），廣東、四川等地的抗清鬥爭再起，清江西提督金聲桓、清廣東提督李成棟、清廣西巡撫耿獻忠、清大同總兵姜鑲、清延安營參將王永強、清甘州副將米喇印先後反正迴歸明朝，清軍後方的抗清力量也發動了廣泛的攻勢。
一時間，永曆政權名義控制的區域擴大到了雲南、貴州、廣東、廣西、湖南、江西、四川七省，還包括北方山西、陝西、甘肅三省一部以及東南福建和浙江兩省的沿海島嶼，出現了南明時期第一次抗清鬥爭的高潮。
永曆政權內部仍然矛盾重重，各派政治勢力互相攻訐，農民軍也倍受排擠打擊，不能團結對敵，這就給了清軍以喘息之機。
永曆三年清順治六年，1649年）七月，清軍圍困南昌，城破，金聲桓投帥府荷花池死，就在南昌城陷的同一天，何騰蛟在湘潭被俘，六天後在長沙被殺。
永曆四年清順治七年，1650年）正月，瞿式耜，張同敞在桂林被孔有德俘獲，後二人堅貞不屈，被殺。
三月初一日，李成棟部突圍信豐城，清軍乘勢尾隨追擊。
李成棟部大亂，將領紛紛南竄，李成棟在渡河時墜馬淹死。
清軍重新佔領湖廣，其他剛剛收復的失地也相繼丟掉。
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弘光元年到永曆六年1645年1652年）間，明軍與清軍作戰中，敗多勝少，大批明軍先後降清。
先後丟失了江蘇、安徽、浙江、江西、福建、兩廣、兩湖等地。直到以孫可望為主的大西軍加入，才再次改變了整個局勢。
永曆四年清順治七年，1650年），東南沿海的張煌言、鄭成功抗清軍隊也乘機發動攻勢，接連取得磁灶大捷、錢山大捷、小盈嶺大捷、江東橋大捷、崇武大捷、海澄大捷的一連串勝利，並接受了永曆封號。
永曆六年清順治九年，1652年），永曆政權接受孫可望和李定國聯合抗清的建議，定都安龍府。
不久，以大西軍餘部為主體的明軍對清軍展開了全面反擊。
李定國率軍八萬東出湖南，取得靖州大捷，收復湖南大部；隨後南下廣西，取得桂林大捷，擊斃清“定南王”孔有德，收復廣西全省；然後又北上湖南取得衡陽大捷，敬謹親王尼堪戰死，天下震動。
同年，劉文秀亦出擊四川，取得敘州大捷、停溪大捷，克復川南、川東。
孫可望也親自率軍在湖南取得辰州大捷。
一時間，永曆政權名義控制的區域恢復到了雲南、貴州、廣西三省全部，湖南、四川兩省大部，廣東、江西、福建、湖北四省一部，出現了南明時期第二次抗清鬥爭的高潮。
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