永曆六年清順治九年，1652年）十月，劉文秀四川用兵失利，在保寧之戰中被吳三桂僥倖取勝。
而孫可望妒嫉李定國桂林、衡州大捷之大功，逼走李定國，卻在寶慶之戰中失利。
東南沿海的鄭成功也在漳州之戰中失利。
所以明軍在四川、湖南、福建三個戰場上沒能擴大戰果，陷入了與清軍相持的局面。
永曆七年清順治十年，1653年），永曆八年清順治十一年，1654年）李定國率軍兩次進軍廣東，與鄭成功約定會師廣東，一舉收復廣東；清廷在永曆七年、八年企圖招降鄭成功，鄭成功為了不破壞和談，消極與李定國會師，導致肇慶戰役跟新會戰役失敗。
永曆八年清順治十一年，1654年），孫可望欲自立，大臣吳貞毓等奉永曆命欲召李定國護駕。
事情敗露之後，孫可望派遣鄭國舉兵問罪，最後孫可望以“盜寶矯詔、欺群害良”擬罪，賜吳貞毓自縊並斬吳以下十七朝臣。
永曆十年清順治十三年，1656年），鄭成功取得泉州大捷，永曆十一年1657年）又取得護國嶺大捷。
同年王興率部取得文村大捷，確保了南明在廣東沿海的抗清據點，維持了西南永曆朝廷和東南鄭成功部之間的聯絡。
永曆十年清順治十三年，1656年）孫可望密謀篡位，引發了南明內訌，李定國擁永曆帝至雲南，次年於曲靖交水大敗孫可望，孫可望勢窮降清。
孫可望降清後，西南軍事情報盡供清廷，滇黔虛實盡為清軍所知。
永曆十二年清順治十五年，1658年）四月，清軍主力從湖南、四川、廣西三路進攻貴州，年底吳三桂攻入雲南。
永曆十三年清順治十六年，1659年）正月，清軍下昆明，佔據雲南，永曆帝逃亡緬甸。
二月，吳三桂及趙布泰、尚善等率清軍與李定國部激戰滇西磨盤山，兩敗俱傷。
六月，鄭成功稱招討大元帥，率十餘萬水路大軍，開始北伐，在崇明島登陸，接連取得定海關大捷、瓜州大捷、鎮江大捷的勝利，一度兵臨南京城下。
鄭成功、張煌言海上抗清聯軍秘密遣使至贛州與抗清英雄李玉庭聯絡，爭取呼應。被清朝臣子湯斌查獲。
湯斌將使者交與江西巡撫蘇宏殺害，並報請清朝移兵守南安。
李玉庭爭取湯斌支援抗清，被湯斌告密，被俘後凌遲處死。
湯斌藉此染紅頂戴，官至工部尚書。章太炎在《諸子學略說》中講道：“湯斌、楊名時、陸隴其輩，……炎黃之胄，服官異族，大節已虧，尚得以理稱哉？”然而鄭成功中清軍緩兵之計，最終失敗，撤回廈門。
八月，朱由榔由滇西逃往緬北。
永曆十四年清順治十七年，1660年）二月，李定國、白文選親率明軍入緬欲迎朱由榔，明軍與緬軍大戰於緬北，明軍大勝，後接旨退兵。
五月，清軍圍攻廈門，鄭成功取得廈門海大捷的勝利，穩定了東南沿海局勢。
永曆十五年清順治十八年，1661年）三月，鄭成功率領名將士，分乘幾百艘戰船從金門出發，準備奪取臺灣為新根據地。
同年八月十二日，緬王以飲咒水盟誓為名，殺了跟隨朱由榔的四十二名大臣和太監；十二月初三，緬王受到壓力，將朱由榔及家屬送交清軍帶回昆明。
永曆十六年清康熙元年，1662年）正月，臺灣荷軍向鄭成功投降。
四月十五日，朱由榔與兒子朱慈煊被吳三桂絞殺在昆明；鄭成功二子鄭經在思明與乳母私通，加上當時鄭芝龍在北京被殺，又聞朱由榔在雲南被殺，鄭成功數痛攻心，於五月初一日病逝據最近考證是被暗殺）；六月二十七日，李定國在真臘得知永曆帝死訊，也憂憤而死。
