弘光元年清順治二年，1645年）三月，多爾袞將軍事重心東移，命多鐸移師南征。
這時弘光政權內部正進行著激烈的黨爭，爆發太子案，駐守武昌的左良玉不願與李自成正面交戰，以“清君側”為名，順長江東下爭奪南明政權。
馬士英被迫急調江北四鎮迎擊，致使面對清軍的江淮防線陷入空虛。
史可法時在揚州雖有督師名義，卻實無法調動四鎮之兵。
一月中，清軍破徐州，渡淮河，兵臨揚州城下。
弘光元年清順治二年，1645年）四月，南明兵部尚書史可法，在揚州率老百姓抗擊清兵。
後揚州城池破，清軍屠城，史稱“揚州十日”。
隨後，清軍渡過長江，克京口鎮江。弘光帝出奔蕪湖。
五月十五，眾大臣獻南京降清，二十二日，弘光帝被俘獲，送往北京，弘光帝在位僅一年。
南京失陷後，南明從此四分五裂，再無統一的核心領導機構。
各地有野心的宗室紛紛自立，先後有杭州的潞王朱常淓1645年）、應天的偽太子王之明1645年）、撫州的益王朱慈炲1645年）、桂林的靖江王朱亨嘉1645年）等宣佈監國，但都是曇花一現，數天後就被推翻。
弘光元年清順治二年，1645年）閏六月，唐王朱聿鍵在鄭芝龍等人的擁立下，在福州監國稱帝，並迅速得到各省的承認，由於訊息隔絕，朱聿鍵監國後四十天魯王朱以海也在紹興監國。
這時清朝再次宣佈薙髮令，江南一帶掀起了反薙髮的抗清鬥爭，清軍後方發生動亂，一時無力繼續南進。
南明內部嚴重的黨派鬥爭與地方勢力跋扈自雄，且隆武政權與魯王政權不但沒有利用這種有利形勢，發展抗清鬥爭，反而在自己之間為爭正統地位而形同水火，各自為戰，所以清軍再度南下時，先後為清軍所各個擊滅。
隆武元年清順治二年，1645年）九月，黃道周募眾數千人出仙霞關與清兵抗擊，不幸在婺源被俘。
隆武二年清順治三年，1646年）六月，魯王兵敗，在張煌言保護下逃亡海上。
清軍兵分兩路由仙霞關、分水關進逼福建。
八月，隆武帝被亂箭射殺於汀州府衙一說被俘殺）。
九月十九日，清軍佔領福京。
十一月，鄭芝龍不顧鄭成功苦諫，北上福州降清。
隆武帝被害後，桂王朱由榔於十月初十監國於肇慶，十月二十日清軍陷南贛，朱由榔逃往梧州。
這種行為無異於放棄廣東，導致永曆朝廷在廣東人心盡失。
十一月初五，隆武帝之弟唐王朱聿鐭援引“兄終弟及”自立於廣州，預定明年改元紹武。
十一月十八日朱由榔稱帝，以次年為永曆元年。
雙方為爭正統不能團結，甚至大動干戈，互相攻伐，朱聿鐭僅當了40天皇帝即被清軍俘虜，之後趁看守不備時自縊，朱由榔在清軍進逼下逃入廣西。
正當南明朝廷一個接一個地覆亡，形勢萬分危急之際，大順軍餘部出現在抗清鬥爭最前線，挽救了危局。
