蘇峻之亂後，庾亮離開中樞外鎮蕪湖，陶侃死後，他趁著石勒新故不久，上疏北伐，進號徵西將軍，移鎮武昌。
陶侃死前，派子侄陶斌、陶臻，分別與桓宣、李陽進攻樊城、新野，連續擊敗後趙荊州刺史郭敬，桓宣趁機收復襄陽，並奉陶侃之命留守。
陶侃死後，桓宣與毛寶隨庾亮北伐，庾亮以桓宣都督沔北、鎮守襄陽，後趙以騎兵七千渡江，分三面掘地道攻城，又是毛寶奉庾亮之命趕去解圍，隨後桓宣渡江反擊至南陽才退軍。
數月後，石鑑、石閔、夔安、李農等將奉石虎之命，率軍五萬餘來襲，沿沔漢水路北岸向下遊進軍，李農為競陵太守李陽擊敗，只得掠民七千餘戶北還幽冀。
後趙名將張貉引騎兵兩萬餘攻打西陽邾城，晉軍在邾城失利，庾亮未能及時來援，毛寶突圍時與六千餘士卒一同於江中溺亡，庾亮為此悲慟不已，不久也成疾病故。
而在此時的北方，石虎正與段部鮮卑、前燕交戰，與東晉的戰事，雙方很默契的暫時不了了之。
桓豁死前，與建康書信往來，對前秦出兵可能所做的預判，就是參考的後趙當年來襲的路線，屯兵巴東魚復，堵著前秦由夷陵道出蜀的毛穆之，就是毛寶之子，鎮守襄陽的朱序則是朱燾之子。
庾亮死後，其弟庾翼接任徵西將軍、荊州刺史，仍鎮武昌，時人將庾亮比作豐年美玉，將庾翼比作荒年之谷。
庾翼到任後，謀求再度北伐，先後遣使與燕王慕容皝、涼州牧張駿聯絡，約定一同進兵，盟友天南地北難以交通，計劃也中途洩露，看起來有點白日做夢，結局註定失敗，但最終還要看他真正的目的是什麼。
不是沒人勸阻，可庾翼通通不聽，幾次上表請求，最終朝廷忌憚其麾下合兵四萬餘眾，准許他北伐。此時的桓溫，因為娶妻南康公主，成了庾氏的姻親，自然是跟著搖旗吶喊，在當時是為數不多贊同庾翼北伐之人，二人還約定一同平定天下。
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可庾翼未及出兵，就先考慮排除異己，他先是表薦桓宣為梁州刺史，催其趕赴丹水發動攻勢，又命琅琊內史桓溫率軍入臨淮拉扯東線，自己則提兵經夏口入據襄陽，然後下令在所掌州郡大肆徵發役夫、馱畜。
庾翼在荊州搞得民怨沸騰，他卻紮在襄陽再不挪窩，因為他當初就是為了移鎮襄陽，北伐就是個幌子，真正目的其實是以襄陽為據點伐蜀，又提前猜到朝廷不會答應他移鎮，這才打了個折扣，先移鎮安陸，再來個計中計，以此達成所願。
原本鎮守襄陽的桓宣，卻給庾翼以勢逼走，被迫去進攻丹水城壘，反被後趙守將李羆擊敗，毫無意義的折損人馬不說，回到襄陽又被庾翼貶去戍守襄陽南面的峴山。
值得一提的是，峴山下不遠就是習家池、白馬寺，釋道安受離開桓溫幕府的習鑿齒之邀，與同學、弟子數百人入襄陽，就是在白馬寺落腳。後來徒眾雲集，白馬寺狹窄不足使用，釋道安又受邀前往檀溪，以清河張殷的宅第為基礎，改建成檀溪寺，又由於使用貴宦所獻銅料萬斤鑄丈六佛像，時人亦稱之為金德寺。
桓宣回到襄陽後不久，當初他鎮守襄陽抵禦後趙進犯，曾與毛寶一同趕來救援的王愆期，正擔任南蠻校尉鎮守江陵，因病乞休。
庾翼見桓宣還算聽話，事後也沒到處抱怨，就準備補償他一下，於是任命他為鎮南將軍、南郡守，前去江陵代替王愆期。桓宣也已是老病之軀，還要頂替對他有救援恩義的王愆期，這一下更是心中慚愧、鬱悶，導致病情加重，沒能赴任，一月不到就病故了。
同年，康帝司馬嶽駕崩，死前聽取何充建議，以年僅一歲的司馬聃繼位，其母褚蒜子則以太后身份第一次臨朝，並召庾冰入朝參與輔政，這已經是兩年內，換的第三個皇帝了，歲末，因病辭讓的庾冰病故。
兩年前，遷豫州刺史、西中郎將的庾懌，以謀殺江州刺史王允之事敗，遭皇帝外甥斥責，庾懌都沒有上表自辯，就飲毒自盡，而成帝司馬衍也在不久後駕崩。
桓宣死後次年，庾翼也因朝中生變，家人亡故，身心憔悴從而一病不起，最後死於背疽感染導致的併發症。
庾翼赴外鎮後，原本在朝中參與輔政的庾冰，因為支援弟弟北伐，在其移鎮後出外代掌武昌，而在庾氏兄弟相繼出外後，康帝司馬嶽病重，在朝中主導輔政的庾氏盟友，中書監何充卻與庾氏兄弟因帝位繼承人選出現意見不合，雙方由此發生對立。
庾氏兄弟覺得甥孫血緣較遠，早晚因猜忌生出禍患，想要扶立長君，由司馬昱繼位，而何充卻力主襁褓中的司馬聃繼位，在庾翼死後，何充憑藉擁立之功，更是推舉桓溫上位，取代庾氏出鎮荊州，掘了庾氏的根基。
作為庾氏甥婿的桓溫到任荊州後，也迅速翻臉，先後將妻族表弟庾方之、庾愛之二人廢黜，然後流放去了豫章。伐蜀的準備工作，庾翼死前已經完成的差不多了，果子成熟卻讓桓溫給摘了，桓溫出鎮荊州不到兩年，就出兵伐蜀攻滅成漢，由此起飛走上權臣之路。
桓溫出身龍亢桓氏，桓宣、桓伊則是銍縣桓氏，都是出自譙郡，只是分支不同。桓宣的祖父桓詡，曾任義陽太守，魏文帝時，設義陽郡，治安昌，不久廢置，西晉復置為郡國，治新野，之後又移治復陽。義陽郡東扼兩淮，西控江漢，向來是江淮河漢之間的戰略要地。
庾翼死前，先是回鎮夏口，接著故技重施，又想移鎮樂鄉，結果被朝廷下詔拒絕。庾翼自知命不久矣，只好先表薦長子庾方之為建武將軍，吞併桓宣的部曲，鎮守襄陽，以徵西參軍毛穆之任建武司馬，進行輔佐。之後，庾翼又表薦次子庾愛之為輔國將軍，並接任荊州刺史，同時請以徵西司馬義陽人朱燾為南蠻校尉，率軍千人屯戍巴陵。
襄陽、夏口、巴陵、武昌，這就是庾翼死前依託水路所設計的近乎完美的防線，其中唯一的破綻，就是夏口與襄陽之間相距略遠，這也是他想要移鎮樂鄉的原因。
樂鄉在競陵郡治所石城西北，北面分別是樊城、安昌，扼控水路，渡江就可居中截斷襄陽、江陵，還能作為夏口上溯襄陽的中間站。
這也是前秦攻打襄陽前夕，桓豁在臨終前，想要照抄並完善的佈置，在他看來，沔漢江淮之間，掌握所有關鍵節點的守相、鎮將，不是桓氏子弟，就是桓氏部屬，如今萬事具備，遠勝庾翼當年的謀劃，就等著桓衝居中掌舵，可世間哪有這麼完美的劇本，桓豁死前回光返照的幻想與當年的庾翼如出一轍。
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