洌洲之會的坦誠相見後，壓制了桓溫多年的司馬昱徹底妥協，他把桓溫的三弟、右將軍桓豁任命為監荊州、揚州之義城、雍州之京兆諸軍事，領南蠻校尉，兼荊州刺史，假節；加桓溫五弟、江州刺史桓沖監江州，荊州之江夏、隨郡，豫州之汝南、西陽、新蔡、潁川六郡諸軍事、南中郎將、江州刺史，領南蠻校尉，假節。司馬昱的任命一方面是出於對桓豁和桓沖兩人的秉性和能力的充分了解和信任，另一方面則是因為朝中自荀羨去世後，確實已經沒有多少能夠獨當一面的方鎮人才可以選擇了。在重重的外部壓力下，他已經把抵禦外侮的希望完全寄託在桓氏家族身上了。
可是，當司馬昱剛回到建康，那位已經病了一年、在位三年有餘的晉哀帝司馬丕卻再也撐不住了。早在初升平五年公元361年）五月，晉穆帝去世後，皇太後褚蒜子下令讓司馬丕登基。五月，司馬丕登基後大赦天下，同時封弟弟司馬奕為琅琊王。九月，立妃子司徒左長史王濛之女王穆之為皇後。司馬丕一向喜歡長生不老之術，他經常按照道士傳授的長生法進行辟穀和服丹藥，興寧二年公元364年）三月八日，侍中高崧諫曰：“非萬乘所宜。陛下此事，實日月之一食也。”哀帝不聽，結果服藥後藥性大發而不能聽政。崇德太後褚蒜子不得已又重新出來攝政。興寧三年公元365年）的正月初一，皇後王穆之去世。月底，司馬丕因服藥過多的後遺症發作，在太極殿的西堂去世了，時年二十五歲，死後諡號為哀，和王皇後並葬於安平陵。因晉哀帝司馬丕沒有後嗣，崇德太後褚蒜子下達詔令讓琅琊王司馬奕繼承帝位。
在國遭大喪之際，朝中也就無人再提解救洛陽的事情。於是，在晉哀帝司馬丕去世不足一個月後，洛陽就陷落了。興寧三年公元365年）七月，司馬奕封司馬昱為琅琊王，以司馬昱的兒子司馬曜為會稽王，並冊立庾冰之女庾道憐為皇後。
桓溫在興寧三年公元365年）春正月移鎮姑孰後，覺得這是一個值得自己長期經營的據點。清代學者顧祖禹在其《讀史方輿紀要》卷十九《南直》一中論述姑孰的軍事地位時，說其：“控據江山，密邇畿邑。自上游來者，則梁山當其要害；自橫江渡者，則採石扼其咽喉。金陵有事，姑孰為必爭之地。東晉以後，嘗謂京口為北府，歷陽為西府，姑孰為南州。而南州關要，比二方為尤切，地勢然也。”正是因為姑孰這種獨特的地理位置優勢，使得桓溫特別的青睞這裡，因為他現在的身份已經不僅是一方諸侯，更成為了能夠把持朝政的權臣，姑孰作為都城建康西南的重要屏障，在此駐紮不僅可以扼守建康的咽喉部位，而且便於自己就近控制朝政，一旦朝中發生突然變化，自己就可以就近解決。為此，桓溫在姑孰大興土木，善加營制，他因為受到庾亮所營建的蕪湖城的影響，他主導營建的姑孰城城廓大氣、街道平直、規劃整齊，而三十年前蘇峻之亂後王導所營建的建康城則是制置迂曲，所以時人將王導營建的建康城與桓溫營建的姑孰城相比，竟得出建康在城市規劃建設上不如南州的結論。
興寧三年公元365年）六月戊子，使持節、都督益寧二州諸軍事、鎮西將軍、益州刺史、建城公周撫也去世了。周撫自永和三年公元347年）桓溫滅蜀之後就一直鎮守益州，至今已經十九年，如果再加上在滅蜀之前，他接替毌丘奧監巴東諸軍事的十年左右，周氏在益州及其周邊地區已經經營了將近三十年，可謂是根基深厚。不過，周撫的去世卻臨近的諸侯司馬勳起了覬覦之心。
司馬勳，字偉長，河內溫縣今河南溫縣）人。建興四年公元316年）的時候，司馬勳只有十幾歲，前趙將領劉曜攻陷長安，晉愍帝司馬鄴投降漢趙，西晉滅亡，劉曜的部將武衛將軍令狐泥收養司馬勳為養子。司馬勳成年後，熟悉射箭騎馬，左右手皆可同時開弓射箭。鹹和六年公元331年），司馬勳從關右地區南奔東晉，自稱是大長秋司馬恂的玄孫，冠軍將軍、濟南惠王司馬遂的曾孫，略陽太守司馬瓘之子，於是東晉朝廷授任他為謁者僕射。
鹹康二年公元336年）十一月，朝廷下詔派時任建威將軍的司馬勳領兵安撫漢中地區，司馬勳抵達漢中後，被成漢政權的漢王李壽打敗。建元二年公元344年）八月初七日，梁州刺史桓宣去世，當時徵西將軍庾翼鎮守襄陽，便請求朝廷讓司馬勳代替桓宣擔任梁州刺史，駐守西城。後來，司馬勳退守武當。永和三年公元347年），安西將軍、荊州刺史桓溫滅亡了成漢政權，益、梁二州故土重新納入東晉版圖，所以司馬勳也就有機會移鎮到原本的梁州治所漢中。
永和五年公元349年）四月，後趙皇帝石虎去世，石虎諸子爭位致使中原大亂。八月，後趙樂平王石苞謀劃率領關右的兵眾攻打鄴城，石苞生性貪婪但無謀略，雍州的豪傑之士都知道他將一事無成，於是就合謀派人把他想攻打鄴城的事情報告給東晉朝廷，司馬勳因此率領兵眾開赴雍州。永和五年公元349年）九月，司馬勳率軍出駱谷，攻克後趙的長城戍，在懸鈎設定營壘，距離長安只有二百裡。司馬勳派遣治中劉煥攻打長安，殺死京兆太守劉秀離，後又攻克賀城。於是關中地區的豪傑之士大多都殺死後趙的地方官員來響應司馬勳。此時，司馬勳共有三十多座營壘，五萬兵眾。石苞於是放棄攻打鄴城的意圖，派其部將麻秋、姚國等統領士兵抵抗司馬勳。後趙皇帝石遵派車騎將軍王朗率領二萬精銳騎兵，以討伐司馬勳為名，順勢劫持了石苞並將之送到鄴城。司馬勳由於害怕王朗的精銳騎兵，不敢繼續前進。十月，司馬勳放棄懸鈎，攻克宛城，殺死後趙南陽太守袁景，撤軍回到梁州。永和七年公元351年）正月，氐族人苻健自稱三秦王，建立前秦政權。三月，當時張琚佔據隴東，派使者召見司馬勳。四月，司馬勳率領步兵、騎兵三萬人，從漢中進入秦川，在途經五丈原的時候遭遇苻健的阻擊。司馬勳經過多次的交戰都失敗了，只好退回南鄭。當初，京兆人杜洪憑借自己是豪門而淩駕於張琚之上，張琚卻憑借勇猛羞辱杜洪，杜洪知道司馬勳顧忌張琚兵勢，就勸司馬勳說：“不殺張琚，關中就不會歸國家所有。”司馬勳於是假裝請張琚宴會，在座上殺了他。張琚的弟弟跑到池陽，糾合兵力攻打司馬勳，屢戰不利，便向司馬勳求和，司馬勳於是回到梁州。當時雖然東晉收複成漢所佔據的故土，但蜀地未穩，仍有數場叛亂發生，其中就包括自家的振威護軍蕭敬文在涪城發動的叛亂。蕭敬文，又作蕭敬，永和初曾跟隨桓溫徵蜀，為徵西督護、振威將軍。永和三年公元347年），蕭敬文殺害徵虜將軍楊謙亦作楊謹），攻陷涪城，然後得到了巴西，通於漢中，自號益州牧。桓溫曾屢次發兵去征討他，都沒有取勝，有一次甚至派出了猛將鄧遐與益州刺史周撫一同進攻，但也沒能擊敗叛軍。一直到了永和八年公元352年）的八月，周撫在得到了桓溫所派遣的司馬勳的協助後，才成功地平定了蕭敬文的叛亂，蜀地也從此得以安穩。
永和十年公元354年）二月，桓溫北伐，命司馬勳從子午道出兵，一同攻打前秦。四月，桓溫主力在藍田縣擊敗秦軍並進據灞上，威脅長安，但卻沒有繼續採取攻勢，前秦丞相苻雄於是乘機抽空率領七千騎兵在子午道擊敗司馬勳，逼他退兵駐紮在女媧堡。六月，司馬勳與響應北伐的前涼將領王擢一同攻陷陳倉，但此時桓溫因側翼的桓沖被擊潰，而且糧草也供應不上，已經不得已退兵了。苻雄於是集中力量進攻陳倉，將司馬勳和王擢擊敗，司馬勳逃奔漢中，王擢逃奔略陽。
後來，司馬勳升任徵虜將軍、監關中軍事，兼任西戎校尉，並獲封通吉亭侯的爵位。司馬勳為政暴虐殘酷，治中、別駕以及州內的豪強大族，只要說話的時候稍不如意，就在座位上命令衛士將他們斬首示眾，有時則親自把他們射死。他轄下的梁州人士都對他的兇虐很憂慮。由於司馬勳駐節的漢中地區地域狹小，並且緊鄰前秦，而司馬勳在與前秦的數次較量中均不能取勝，所以司馬勳就有了佔據蜀地、割據稱王的想法。桓溫早就聽說了司馬勳的種種暴行，然而，國難當頭，桓溫對此隱忍不發，一直以來對司馬勳採取了懷柔和安撫的策略，還將他的兒子司馬康任命為漢中太守。不過司馬勳的狼子野心一旦已經形成，就沒有那麼容易收手的，只不過他因為有點忌憚身經百戰的益州刺史周撫，所以才遲遲沒有采取實質行動。當司馬勳聽說周撫去世的訊息以後，同年十月，他決定起兵反叛朝廷。梁州別駕雍瑞、西戎司馬隗粹懇切地勸諫司馬勳，司馬勳沒有聽從，把他們全都加以殺害。十一月，司馬勳率兵攻入劍門關，自稱為梁益二州牧、cd王。
司馬勳進入劍門之後，立即發起了對涪城四川省三臺縣境）的進攻。東晉涪城守將毌丘暐無力抵抗，棄城而逃。十一月十五日，司馬勳的部隊就將cd城內的周楚包圍了起來。周楚，字元孫，是周撫的兒子，周訪的孫子。他隨父親周撫入蜀，被拜為鷹揚將軍、犍為四川省彭山縣東十裡）太守。其父周撫死後，東晉朝廷即以周楚為監梁州、益州諸軍事，假節。
得知司馬勳叛亂的訊息後，大司馬桓溫立即命令鷹揚將軍、江夏相朱序為征討都督，率軍西上解救周楚。朱序，字次倫，其父朱燾，以才幹被拜為西蠻校尉、益州刺史。當朱序的援軍西上以後，cd的局勢開始朝有利於政府軍的方向轉化。與此同時，荊州刺史桓豁派遣都護桓羆進攻漢中，直插司馬勳的老巢。桓羆率軍進入漢中以後，魏興人畢欽舉兵響應桓羆。
到第二年，即太和元年公元366年）五月，周楚、朱序兩軍合力進擊司馬勳，並將叛軍一舉擊破，朱序生擒了司馬勳以及司馬勳的兒子司馬隴子、長史梁憚、司馬金壹等人，一併將他們送交桓溫，桓溫命令將之全部斬殺，並將其頭顱送到建康示眾。
自此，持續半年多的司馬勳之亂被平定。朱序因功被拜為徵虜將軍、封襄平子爵；周楚則進號為冠軍將軍。
可是，就在東晉剛剛平定司馬勳的內亂之後的太和元年公元366年）七月，前秦天王苻堅即命令輔國將軍王猛、前將軍楊安、揚武將軍姚萇等人，率領兩萬軍隊越過武關南下，進攻東晉荊州北部邊境的南鄉郡河南省南陽市淅川縣）。八月，東晉荊州刺史桓豁率軍北上防禦，駐軍新野，前秦軍隊聞訊後將漢水以北的居民擄掠了一萬多戶而去。到這一年的十二月，東晉南陽都護趙弘、趙億等人又發動叛亂，將南陽太守桓澹趕跑，以南陽城投降了前燕，桓澹則逃往新野。前燕慕容恪命令駐守魯陽的南中郎將趙盤率軍進駐南陽，前燕勢力第一次深入到了南陽盆地。如果前燕軍隊以南陽作為依託，就可以很輕松地南下進取襄陽了。於是，東晉與前燕就南陽的歸屬問題展開了激烈的爭戰。太和二年四月，前燕鎮南將軍、青州刺史慕容塵率軍隊南下，攻擊襄陽以南的竟陵，東晉竟陵太守、習鑿齒的舅舅羅崇憑借地利擊退了慕容塵的進攻，一個月後，桓豁與羅崇合力一舉攻下了南陽，東晉的降將趙億倉皇北逃，前燕將領趙盤則往原住地魯陽方面撤退，東晉軍隊跟蹤追擊，在南陽北部的稚城河南省南陽市南召縣東南），追上了敗退中的趙盤，將其活捉，桓豁在南陽留下守軍後就南還了。桓豁後因此功加監寧益二州軍事。
自從洌洲之會後，已經把持了朝廷軍事大權的桓溫權勢日重，儼然成了東晉王朝的中流砥柱。不過，雖然桓溫好不容易令壓制了自己二十多年的琅琊王兼丞相司馬昱舉手投降，但是新上任的皇帝司馬奕對於大權在握的姑丈桓溫卻是頗有顧忌的，其時已經二十三歲的司馬奕本身並沒有什麼大能耐，他抗衡桓溫的策略只有一條，那就是重用外戚，主要就是庾冰的幾個兒子。司馬奕登基後冊封了自己的王妃、庾冰的女兒庾道憐為皇後。雖然庾道憐於司馬奕登基數月之後的太和元年公元366年）五月就去世了，但庾希兄弟作為皇帝的外戚，依然受到司馬奕的重用，庾希本人身為徐州、兗州刺史，掌握著京口的精銳部隊，這支以北方流民為主的軍隊長期以來都是一股維護東晉朝局平衡的重要力量，在歷次的荊、揚之爭中始終站在中央一邊。此外，庾希的四弟，參加過蘭亭雅會的庾蘊為廣州刺史，假節；同樣參加過蘭亭雅會的三弟庾友為東陽太守；五弟庾倩為太宰琅琊王司馬昱長史；六弟庾邈為司馬昱參軍；七弟庾柔為散騎常侍。在司馬奕登基後，人丁興旺的庾冰一系似乎有恢複昔日榮耀的勢頭，因此，頗有政治頭腦的桓溫對此種政治發展趨勢絕不會熟視無睹。
前燕在攻下洛陽後，撫軍將軍、下邳王慕容厲在太和二年公元367年）率軍進攻東晉的兗州地區，他先圍困梁父在山東泰安市南一百十裡、新泰縣西四十裡），切斷了山澗之水，東晉泰山太守諸葛攸被迫逃往鄒山在山東鄒縣東南二十裡）。接著，慕容厲相繼攻下了高平山東省鉅野縣）、魯山東省曲阜市）等山東西南部好幾個郡縣，並在此設定郡縣守令。
於是，桓溫以高平和魯郡的失守為藉口開始做文章，朝廷被迫將庾希免職。庾冰在世的時候，郭璞曾經給庾冰佔蔔後說：“子孫必有大禍。只有用三陽才能留下後代。”這句預言在庾氏家族中人人皆知，因此，庾希在接任徐州刺史之後，就請求將治所轉移到山陽江蘇省淮安縣），以弟弟庾友為東陽太守，並將家安置在了暨陽在今江蘇江陰縣東），湊夠了三陽之數，然而，此時他又被免官，三陽當中就少了一陽。國舅庾希被免官之後，朝廷又很快任命他為護軍將軍了，但庾希對於自己被免職一事耿耿於懷，他怒而辭讓不受。而且，庾希在被免官之時，將北中郎將倉庫即北府）中的大量軍用物資盜取出來自用，就在庾希推辭的過程中，桓溫暗示有關部門要彈劾庾希盜取軍用物資的行為，朝廷只好作罷，庾希其後也寄住在了暨陽。
太和二年公元367年）九月，東晉朝廷以郗鑒長子郗愔為都督徐州、兗州、青州、幽州、揚州之晉陵諸軍事，徐州、兗州二州刺史，鎮京口。王羲之的兒子王徽之聽說自己的舅舅郗愔被任命為這朝廷視為拱璧的二州的刺史之後，便前去祝賀。然而，當王徽之到了郗愔家中後，嘴裡卻只是反複吟詠“應變將略，非其所長”這句話，郗愔的次子郗融在聽了之後覺得滿不是滋味，他對弟弟郗超說：“父親今天拜官，王徽之言語不遜，得讓他接受個教訓。”深知自己父親的郗超則打圓場安慰哥哥說：“這句話是陳壽對諸葛亮的評價，人家將父親比作是諸葛武侯，你還有什麼可說的呢！”
至於善於識人的桓溫，他對於朝廷由一向以“沖退”著稱的郗愔來擔任這一重要位置當然會覺得所託非人，然而，因為郗愔與司馬昱一樣，也是人畜無害的角色，所以也不特別的抗拒。
