雖然鹽商方國珍和張士誠都存有偏安一隅的想法，但轟轟烈烈的紅巾起義仍在如火如荼的進行中，這才是摧毀腐朽的元末統治最強硬最猛烈的殺手鐧。當紅巾軍以燎原之勢向四方八面發展之時，蒙元派遣御史大夫也先不花前往鎮壓。也先不花率蒙古軍三十萬進駐沙河，企圖一舉撲滅劉福通領導的紅巾軍，但懾於紅巾軍的聲威，元軍夜驚，盡棄軍資器械逃走。元朝又派丞相脫脫率軍攻徐州芝麻李，元軍會集徐州。後來又發生高郵戰爭，脫脫和也先均被元廷所殺，這就使紅巾軍的兩支主力得到發展了的機會。
一、徐壽輝、彭瑩玉領導的南方紅巾軍在抗元戰鬥中不斷發展。
至正十二年1352年），徐壽輝、彭瑩玉領導的南方紅巾軍攻佔了杭州。他們在杭州等地，紀律嚴明，不淫不殺，只把歸附的人登名於戶籍，得到人民的擁護，隊伍很快便增加到百萬人。徐壽輝建立天完證權，後受到元朝的大力圍剿，南方紅巾軍與元軍經過多次血戰，許多地區得而復失，彭瑩玉也在戰鬥中犧牲，天完證權陷入絕境。隨後黃陂倪文俊指揮天完紅巾軍陸續攻克武昌、漢陽以及襄陽、江陵等城池，天完證權才得以在困境中走出，重新出現了振興的局面。至正十六年正月，倪文俊將天完證權的都城從蘄水遷至漢陽，修治宮室，並迎接天完君主徐壽輝入居漢陽帝宮；但是從此時起，天完證權的實權已經被倪文俊所控制。明玉珍和陳友諒等人都曾為倪文俊部將，至正十七年九月，倪文俊謀害徐壽輝未成，徐壽輝逃奔黃州，投靠陳友諒。陳友諒乘機殺了倪文俊，吞併了他的軍隊，天完證權的實權又被陳友諒所控制。至正二十年1360年），徐壽輝為陳友諒所殺，陳友諒即位做了皇帝，國號大漢。明玉珍不服陳友諒的領導，不久也在四川重慶自立，國號大夏。南方紅巾軍內部的權力爭奪和證權分烈實際上是對自身實力的一種削弱，南方紅巾軍從此缺少了逐鹿中原的氣勢。
二、韓山童、劉福通領導的北方紅巾軍卻在抗元戰鬥中不斷壯大起來。
至正十四年1354年），元順帝聽信奸臣讒言，把丞相脫脫解職，脫脫統率的“大軍百萬，一時四散”，很多人都投入紅巾軍，劉福通的聲勢日盛。
至正十五年1355年）劉福通擁立韓林兒在亳州稱帝，改元龍鳳，國號大宋，史稱“小明王”。中原各地的紅巾軍都接受了大宋的領導。
至正十七年1357年），劉福通分兵三路伐元。東路由毛貴率領，掃蕩了山東、河北等地的元軍，直抵柳林、棗莊，離大都不過百餘里。在大都今中國北京）的蒙古貴族都紛紛建議北逃。但紅巾軍在河北中部遇到元朝援軍的阻擊，又撤回山東。中路由關先生、破頭潘等率領，攻絳州，入保定路，折經大同，直趨塞北。至正十八年1358年）十二月，這支起義軍攻佔了上都今內蒙古自治區多倫附近），燒燬了“富跨塞北”的蒙元宮闕，旋即轉戰遼東各地，並兩度攻入高麗今朝鮮）。西路由李喜喜、白不信等率領，由荊州、樊城出武關，進攻長安今陝西西安）。李喜喜入四川，餘部又攻佔了甘肅、寧夏等地。與三路進軍同時，劉福通也攻佔汴梁，並以汴梁為都，於是“造宮闕，易正朔，巴蜀、荊楚、江淮、齊魯、遼海，西至甘肅，所在兵起，勢相連結”。正如紅巾軍檄文所說：“慨念生民，久陷於胡，倡義舉兵，恢復中原，東逾齊魯，西出函秦，南過閩廣，北抵幽燕，悉皆款附，如飢者之得膏粱，病者之遇藥石”，紅巾軍的反元鬥爭至此已達到高朝。
為了解除紅巾軍的威脅，元朝曾下令要把漢人一概捕殺，並把“諸蒙古、色目因遷謫在外者皆召還京師”。後來看到漢族地主也敵視紅巾軍，就宣告免除南人、北人的界限，凡起兵鎮壓紅巾軍的人都給以萬戶、千戶、百戶的爵賞。元朝還賜方國珍、張士誠龍衣、御酒，給以官號，收買他們為蒙古統治者效力。方國珍、張士誠接受了元朝的官號，轉而與紅巾軍為敵。
至正十二年1352年），察罕帖木兒、李思齊等起兵進攻紅巾軍，“所在義士俱將兵來會”。同年，答失八都魯也“招募襄陽官吏及土豪避兵者”，北上襲擊毫州。答失八都魯的軍隊於至正十六年1356年）被劉福通打敗，但察罕帖木兒得到元朝統治者的大力支援，軍容日盛。至正十八年1358年），察罕帖木兒以兵分鎮關陝、荊州、河洛、江淮四地，又以重兵屯太行山，成為紅巾軍最兇惡的敵人。
劉福通領導的紅巾軍逐漸處於不利的形勢。北伐的三路大軍在事前並無精密的佈置，軍令既不統一，彼此間也缺乏聯絡。關先生、破頭潘和李喜喜的軍隊始終在各地流動作戰，沒有鞏固的根據地，前方勝利，後方又遭到敵人的攻擊。
至正十九年1359年），察罕帖木兒攻佔汴梁，韓林兒、劉福通撤兵走安豐。這時，駐守山東的毛貴被部屬趙君用所殺，察罕帖木兒乘機進迫山東，山東各城亦被察罕帖木兒佔領。山東一失，安豐的屏藩就被撤除了。至正二十三年1363年），張士誠圍安豐，城破，劉福通遇難犧牲。
劉福通、韓林兒領導的紅巾軍雖然失敗，但是在反元鬥爭中，前後十三年，大小數百戰，給予蒙古貴族和漢族官僚地主致命的打擊，已從根本上摧毀了蒙元王朝的統治。當紅巾軍正在和元軍主力進行艱苦鬥爭的時候，朱元璋開始獨樹一幟，逐漸發展了自己的勢力。
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