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道光十四年1834年）六月，英國第一任駐華商務監督律勞卑抵達廣州，在要求與兩廣總督會見直接磋商貿易事務被拒絕後，率軍艦炮擊虎門。
道光十五年1835年）四月，兩廣總督盧坤、水師提督關天培奏請增修廣州炮臺，廣東定《防範洋人貿易章程》。
道光十八年1838年）四月，鴻臚寺卿黃爵滋疏陳鴉片為害之烈，主張嚴禁。十二月，旻寧命林則徐為欽差大臣，派往廣東禁菸。
鴉片烽火
道光十九年1839年）四月，旻寧鴉片戰爭命林則徐以禁販鴉片檄諭英國及各國在粵洋商，於虎門銷煙。五月，英水手殺村民林維喜，英領事義律拒交兇犯，侵犯中國法律主權，史稱林維喜事件。九月，英艦在虎門外穿鼻洋挑釁，水師提督關天培率部迎擊。十二月，停止與英人貿易，以林則徐為兩廣總督。
道光二十年1840年）正月，皇后鈕祜祿氏逝，上尊諡“孝全”，其子奕詝由靜貴妃撫養。五月，英艦隊在廣東海面集結，第一次鴉片戰爭爆發，林則徐嚴密設防，英軍無隙可乘。六月，英軍北犯定海，瘋狂屠殺，佔領定海。七月，英軍直抵天津，直隸總督琦善與義律在大沽口會談，琦善向英人妥協。旻寧迫於英軍氣焰，竟將林則徐、鄧廷楨交軍機處嚴加議處。九月，林則徐、鄧廷楨被革職，以琦善署兩廣總督。十二月，琦善擅自與義律訂定《穿鼻草約》，私許割讓香港，開放廣州，賠償煙價。
道光二十一年1841年）正月，英軍攻陷虎門沙角、大角炮臺，旻寧被迫下詔向英軍宣戰。派奕山為靖逆將軍，赴廣東主持戰事。二月，英軍進犯廣東虎門，引起虎門海戰，關天培力戰殉職。因與英人交涉中妥協退讓，奪琦善大學士職，逮問，籍其家。五月，《廣州和約》的簽訂，激起廣州人民義憤填膺。廣州三元里人民奮起抗英。
道光二十二年1842年）五月，英軍攻陷長江吳淞炮臺，江南提督陳化成力戰犧牲，上海失陷。七月，英軍艦侵入南京江面，欽差大臣耆英與英駐華全權公使璞鼎查在南京江面英艦上談判，答應英國一方提出的全部條款。旻寧批准中英《江寧條約》即《南京條約》），答應割地、賠款、五口通商。十月，閱圓明園八旗槍兵。
晚期朝政
道光二十三年1843年）三月，香港開埠圖英國女王頒佈香港皇家殖民地憲章即《英王制誥》），以璞鼎查為首任總督兼駐港英軍總司令。八月，耆英與璞鼎查在虎門簽訂《五口通商章程》。九月，上海開埠。
道光二十四年1844年）五月，耆英與美國代表顧盛簽訂不平等的《中美望廈條約》。九月，耆英與法國代表簽訂不平等的《中法黃埔條約》。
道光二十五年1845年）六月，耆英照會比利時來華談判專使蘭納，准許比利時按五口通商章程辦法通商。十一月，上海道臺宮慕久公佈了與英國駐租界地之先河。十二月，廣州人民反對英人入城，數千人眾衝入府署。
道光二十六年1846年）十一月，容閎等隨馬禮遜學堂校長赴美留學，開啟近代留學先河。以皇五子奕誴為恪親王綿愷後。
道光二十七年1847年）二月，耆英與瑞典、挪威簽訂五口通商章程。為皇四子奕詝指婚，女為太僕寺卿富泰之女薩克達氏。十月，命京師及各省編查保甲。
道光二十八年1848年）正月，重申不準法人擅入內地傳教。二月，冊薩克達氏為皇四子奕詝之嫡福晉。青浦教案發生。五月，拒絕俄羅斯在新疆通商貿易。十二月，英駐滬領事阿利國上書香港總督文翰，建議對中國再次發動戰爭，以便獲得更多利益。
道光二十九年1849年）二月，葡萄牙澳門總管亞馬勒非法宣佈澳門為自由港，停徵關稅，並下令封閉粵海關衙門。十二月，皇太后逝於慈寧宮，移梓宮於綺春園之含暉殿。
與世長辭
道光三十年1850年）正月，上大行皇太后諡為行樂圖“孝和”。旻寧病重，召宗人府宗令載銓、御前大臣載垣、端華、僧格林沁、軍機大臣穆彰阿、賽尚阿、總管內務府大臣文慶等，公啟秘匣，宣示御書“皇四子立為皇太子，封皇六子奕欣為恭親王”。
旻寧病逝，皇太子奕詝即皇帝位，以第二年為咸豐元年。追封藩邸嫡福晉為皇后，上諡“孝德”。封皇七弟奕譞為醇郡王。二月，命左都御史柏葰、內務府大臣基溥為孝和睿皇后營建昌西陵。四月，上大行皇帝尊諡為“成”，廟號宣宗，陵為慕陵。準俄羅斯在新疆通商。七月，沙俄強佔中國黑龍江口廟街，易名為尼古拉也夫斯克。九月，暫安奉大行皇帝梓宮於慕陵隆恩殿。十月，奉安孝德皇后梓宮于田村。清廷申諭兩廣督撫勸諭士民舉行團練。十一月，詔允祁寯藻等所擬軍機處章程九條。十二月，洪秀全於廣西金田起義。
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