庾亮斬殺了陶稱後，又促使朝廷任命他的三弟庾懌為輔國將軍、豫州刺史，進號西中郎將、監宣城廬江歷陽安豐四郡軍事、假節，鎮蕪湖，拿回了由於當年石虎遊巡事件的蝴蝶效應所被奪去的揚州和江西的四郡，從而，庾氏勢力又再次回到了建康附近，琅琊王氏則因此大為失落。
隨後，庾亮上書請求朝廷，希望準許自己移駐石城為諸軍聲援，稱：“蜀、胡二寇兇虐滋甚，他們由於內部自相殘殺，已經眾叛親離。目前，蜀國很弱，而羯胡尚強，我打算一邊進行軍墾，一邊進行防守，為下一步進攻作準備。襄陽北接南陽許昌，南面以漢水為阻隔，地勢險要，土地足食。因此，我請求讓我移鎮襄陽的石城之下，並派遣諸軍散佈在江沔之間。數年之後，將士訓練，乘著敵人出現嫌隙，兵臨河洛。然後，因天時，順人情，誅逋逆，雪大恥。請求允許臣在淮泗、壽陽方面進行軍事部署。”
當時，由於庾懌率軍東下，威脅朝廷，王導迫於庾亮的壓力，表示同意；而郗鑒則認為目前資用不足，不可大舉北伐。蔡謨更強調道：“今王士與賊，水陸異勢，便習不同。寇若送死，雖開江延敵，以一當千，猶吞之有餘，宜誘而致之，以保萬全。棄江遠進，以我所短擊彼所長，懼非廟勝之算。”此話的意思是說，我們與羯人水陸地勢不同，彼此擅長的作戰手段和方法也是不同，若羯人來送死，我們仰仗著長江的天險來禦敵，可以以一當千，還可以有餘力戰勝他們，誘使他們來進攻，才是萬全之策。若我們放棄了長江天險而北伐，就是以我們的短處來攻擊對方的長處，恐怕就不能經得起戰略級別的考量和推敲了。蔡謨的意見獲得了眾多朝臣的贊同，於是朝旨下達至武昌，不許庾亮移鎮到石城去。
鹹康五年公元339年）年初，庾亮命令參軍李松率軍西上，攻擊成漢帝國的巴郡今重慶市）、江陽今瀘州市），到了這年的四月，活捉了成漢國的荊州刺史李閎和巴郡太守黃植，成漢國皇帝李壽另派李奕為鎮東將軍，代替李閎駐守巴郡。
鹹康五年公元339年）七月十八日，使持節、侍中、丞相、領揚州刺史、始興公王導去世，終年六十四歲。王導在自己去世前，就已經對繼任者作出了安排，他推薦自己夫人曹淑的姐姐的兒子何充作為自己的副手。
何充，字次道，他的妻子是庾亮的一個妹妹。因此，王導相信，由何充擔任自己的繼任者，可以很好地協調王氏、庾氏之間的關系。為了能使何充順利接班，王導多次在眾人面前推崇何充。《晉書何充傳》記載：王導、庾亮並言於帝曰：“何充器局方概，有萬夫之望，必能總錄朝端，為老臣之副。臣死之日，願引充內侍，則外譽唯緝，社稷無虞矣。”在王導的推薦下，朝廷任命丹陽尹何充兼吏部尚書，進號冠軍將軍，又代理會稽王師。
等到王導去世，晉成帝又和大臣們商議想讓庾亮進京輔政，但是，庾亮卻堅決推辭，於是，朝中轉何充為護軍將軍，與中書監庾冰同錄尚書事，並詔何充、庾冰各以甲杖五十人至止車門。
庾冰擔當重任以後，日夜操勞，自此，朝野矚目，稱為賢相。過去王導為政寬松，庾冰則嚴格執法，丹陽尹殷融勸他要適當收斂一下，庾冰則回答道：“即使象前宰相王導那樣賢明，也難以承受寬大之政所帶來的惡果和弊端，何況我這樣的人呢？”庾冰還推動了戶籍整理和人口普查，查出隱匿戶口一萬多人，都把他們編入了軍墾部隊。
在王導去世後的一個月以後，郗鑒的病情也加重了，他上書要求退位，將太尉府的日常事務暫時交給長史劉遐管理，並指出：“臣統領的部屬大多都是北方流民，或者是因為逼迫而南下，或者是新近歸附之眾，百姓懷念故土，都有回鄉之心。在臣多方努力下，給他們田宅，剛剛安頓下來。現在他們聽說我病重，人心浮動，如果大量北渡，肯定會引起石趙帝國的戒心而南下。”郗鑒推薦已遷為太常的蔡謨為都督、徐州刺史，還推薦自己的侄子郗邁為兗州刺史。
不久之後，郗鑒就去世了，終年七十一歲。朝廷當即任命蔡謨為徵北將軍，都督徐、兗、青三州以及揚州之晉陵、豫州之沛郡諸軍事，徐州刺史，授予假節。郗鑒推薦蔡謨，主要是擔心庾亮借北伐之機，命令自己的京口兵北上，藉以削弱自己多年培養起來的政治遺産。
當時，石虎在青州造了數百艘戰船，一方面是為了北上進攻鮮卑慕容部，另一方面則是用來搶掠東晉沿海各縣的。蔡謨因此派遣龍驤將軍徐玄等守中洲，並公開懸賞：如果能夠截獲敵人大白船的，賞布千匹，得到敵人小船的，賞布百匹。蔡謨統領的軍隊共計有七千餘人，東至土山，西到江乘，鎮守八個城池，設定堡壘十一處，烽火樓三十多個，構築了嚴密的沿江防禦體系，顯得甚有軍事謀略。之前，郗鑒曾經上表舉薦部下有功之士共一百八十人，成帝決定一併賞賜他們，但是還未等賞賜下來，郗鑒就已經去世了，朝中有人建議中斷此事，不再對郗鑒的部下進行賞賜。蔡謨上疏認為既然之前已經同意了郗鑒的請求，如今就不應中斷。而且郗鑒所表薦的大多是功勳卓著、身經百戰的人士，也不可以不報答。朝廷於是下詔聽從了。
在王導、郗鑒死後，左衛將軍陳光投庾亮所好，再次提出了北伐之議，具體的攻擊目標指向了壽陽。蔡謨再次指出：壽陽城雖小，但是非常的堅固，如果壽陽被攻，那麼，石趙沿邊的各城都會來相救，而陳光所率領的均為殿中精兵，不宜頓兵堅城之下，所以再次阻止了這次魯莽的軍事行動。
不過，雖然把守西線的庾亮暫時沒有移駐石城，但是，他卻命令毛寶和樊峻渡過長江，移駐在江北的邾城。
邾城，位於武昌鄂州）段的長江北岸。“五胡”之一的羯人石趙在蹂躪北方的同時，鐵騎已經直達大別山北麓，隨時準備飲馬長江，荊州地方上對於如何防禦後趙進攻多有主張，荊州刺史陶侃的僚佐們紛紛主張循陸遜城邾的舊事，透過增加江北邾城的兵力，以利鎮守捍衛荊州。陶侃開始的時候就沒有同意，可是禁不住進言的幕僚一直的說個不停。於是，陶侃就帶領僚佐渡過長江，前往邾城實地檢視。看完後他對大家說：“我們設險防禦的根本，就是長江。邾城卻隔在長江北岸，城內沒有依靠，城外卻連線著當地的西陽五水蠻，當地的蠻族部落中有很多的財富，而晉人的本性卻是貪財好利的，如果我們進駐到這裡，西陽五水蠻覺得難以應付，肯定就會招惹石趙的軍隊到來對付我們。這個建議是招來災禍的損招，而不是用來防禦敵人的妙策。並且，東吳時期駐守此城的就有三萬兵馬，如今就算有足夠的軍隊來防守，也對江南無益；就算將來羯族政權出現可乘之機，邾城也不應該成為我們出兵的基地。”所以，雖然邾城近在咫尺，但終陶侃之時，東晉政府一直沒有駐兵防守。
東晉時代，邾縣境內的西陽五水蠻群聚山區的五水蠻勃然興起，地域迅速擴充套件，力量迅速擴充，而且後趙鐵騎又已經越過大別山，東晉的地方政權已經幾乎完全失去了對大別山區的控制，邾城因長江阻隔，不便撤退，無所依靠，在軍事上已經成為一個死地。
而在鹹康五年公元339年）年初，庾亮卻命令毛寶和樊峻率一萬精兵進駐了邾城。庾亮的這一具有挑釁性的動作讓剛與慕容皝交戰失敗的石虎十分惱火。鹹康五年公元339年）八月，他命令夔安為大都督，率領石鑒、石冉）閔、李農、張貉、李菟等五將軍，提兵五萬人進攻東晉荊州、揚州的北部邊境，另以二萬騎兵進攻邾城。毛寶在敵軍犯境後連忙向庾亮求救，但庾亮卻淡定地認為邾城城池堅固，因此沒有及時地派兵增援。
此時的石趙王國軍隊雖然不敵北方的慕容部，但是對付東晉軍隊來說卻遊刃有餘。開始，石趙王國軍隊七千餘騎兵渡過漢水，進攻桓宣駐守的襄陽，庾亮命令司馬王愆期、輔國將軍毛寶領兵救援。石趙軍隊三面圍城，透過挖地道逐漸地逼近城牆後就開始了攻城，桓宣挑選敢死之士，出其不意地發起反攻，殺傷數百敵軍，於是，石趙王國軍隊撤圍而去。
但到了九月，戰況卻發生了逆轉。石冉）閔在漢水之南擊敗晉兵，斬殺了晉將蔡懷；夔安、李農則攻陷了東晉的沔南基地；石宣部將朱保又在白石安徽省含山市西南）擊敗晉兵，殺死鄭豹、談玄、郝莊、隨相、蔡熊等五將軍；接著，張貉又攻陷了邾城，在邾城的西邊擊敗了毛寶，東晉軍隊死亡六千餘人，毛寶、樊峻只得突圍南逃，被追殺到長江邊上，二人均跳入長江之中被溺死了。之後，夔安率軍進據胡亭湖北省安陸縣西北），並向江夏挺進，義陽將軍黃沖、義陽河南省信陽市）太守鄭進全部投降石趙王國。繼而，夔安又進圍石城湖北省鐘祥市），竟陵湖北省潛江縣）太守李陽率軍迎戰，擊破了石趙軍隊，共斬首五千多級，這樣，夔安才率軍退去，不過在退卻中仍然大肆搶掠漢水以東地區，還裹挾七千多戶東晉居民而還，並將他們遷往幽州和冀州。很久以後，桓宣才派兵將南陽各郡被搶掠至石趙王國的居民共計八千多人給搶了回來。
年初的時候，庾亮就曾經上書請求遷鎮石城，當時，由於蔡謨等人的反對，朝廷一直沒有允許，此時，庾亮還在上書要求。但是，當他聽到邾城陷落、毛寶投江溺死之後，就不再提移鎮的事情了，還上書謝罪，從徵西將軍自貶三級，自我降為代理安西將軍。
所謂不作不死，東晉軍隊在年初雖然取得了進攻成漢國巴郡、江陽的勝利，但在與暴君石虎的較量中卻被虐成了狗。而成漢帝國也趁機發動了反攻，到這一年的年底，成漢國新任的鎮東將軍李奕率軍進攻東晉的巴東重慶市奉節縣東），斬殺了東晉的守將勞楊。
邾城之敗讓雄心勃勃的庾亮憂憤成疾。當時朝廷鑒於王導、郗鑒都已經相繼去世了，於是決定徵召庾亮為司徒、揚州刺史、錄尚書事，讓他回建康主持大局。如果連命都保不住了，就算是加九錫又能怎樣呢，於是庾亮推辭了。庾亮問術士戴洋有何治病良方，戴洋回答道：“荊州受兵，江州受災，大人可離開這兩州。”庾亮追問道：“這樣的話，就能解了麼？”戴洋回答：“是晚了些，但總比不離開的好。”但是，庾亮最終還是沒有交出荊州、江州刺史的位置。
不久之後，庾亮就進入了彌留之際，戴洋對庾亮說：“蘇峻之時，大人在白石祠曾經祈福，許諾給牛，至今沒有兌現，因此，被此鬼所拷問。”庾亮回答：“有這麼一回事，你敢情是神人啊。”有人問戴洋庾亮還能活多久，戴洋說要到明年，當時大家看到庾亮的情況很危急，都不太相信，但是，庾亮仍然拖到了第二年。
就在庾亮的彌留之際，桓溫利用自己的假期快馬加鞭地趕到了武昌，與預先來到這裡的長公主會合後，終於見到了庾亮的最後一面。當時桓溫在庾亮的病床前守候了大半天，才等到庾亮的神志略為清醒一點。庾亮見到了桓溫之後微微地動了動嘴，似乎想要說話，於是桓溫就把耳朵湊到了庾亮的耳邊，之看到庾亮囁嚅了好一陣子，才斷斷續續地說道：“桓溫，我快要死了，臨死前就給你一些告誡吧。我打自少年起就一直意氣風發，我自為官後也一路晉升，從無障礙，很快就位高權重了，這是多麼的稱心如意呀！可惜，這人生的磨難在我成名之後才接二連三的陸續到來，以致最後造成無數的遺憾。要犧牲那麼多人的性命來挽回自己的名聲，到底值不值呢？這人哪，磨難是來得越早越好吶，少年時多經歷些磨難，到了中年後就會沒那麼多的挫敗了。桓溫，我是看好你的，你要記住，趁自己現在年輕，要多經歷些磨難！”
桓溫把頭停駐在庾亮的胸前，準備跟他再說上兩句謝恩的話，庾亮卻又已經昏迷過去了。
就在鹹康六年公元339年）的正月初一，在王導去世的半年後，使持節，都督江州、豫州、益州、梁州、雍州、交州、廣州七州諸軍事，司空，都亭侯庾亮也去世了，終年五十二歲，追贈太尉，諡號為文康。
庾亮去世的時候，身邊陪伴的親友無不嚎啕大哭，長公主司馬興男哭得尤其哀傷，桓溫扶著妻子的肩膀，希望能夠多減輕她一點哀傷。別人在一邊痛哭，桓溫卻在另一邊思潮翻湧，感慨萬千：“庾大人於我們桓家有大恩，他本身也是一個很正派的人，他的文采、他的風度、他的理想、他的意志無不足以成為世人的楷模，可是這位高權重的親人於天下而言既做了很多的興利除弊的實事卻又造成了太多的煩擾甚至災難，看來，就算是位高權重的人也未必代表著他就是正確的化身，光有抱負和毅力也未必能夠實現出理想中的結果出來。庾大人最後的鬱郁而終倒是可以成為我今後成長路上的一個深刻的反面教訓呢。如果我象他那麼的剛愎自用的話，就算我將來能夠爬上像他跟一般高的位置，最後也難免會以失落收場。我將來要學習的東西還多著呢，庾大人最後對我說的那幾句遺言倒是真心實意，很值得我的反複深思。”
當庾亮的棺槨運回建康以後，晉成帝親自臨喪。作為庾亮妹夫的何充也參加了下葬儀式，他觸景生情，嘆息著說道：“埋玉樹於土中，使人情何能已。”
王導、郗鑒、庾亮這三位東晉王朝的股肱重臣在差不多半年的時間裡，都接二連三地相繼隕落了，他們之間的恩怨情仇也隨風而去了。在紛繁複雜的局勢下，他們臨終前所精心挑選出來的繼承人又會如何把他們相互之間的政治博弈傳統延續下去呢？我們的主人公桓溫會因此而獲得更多的發展機會嗎？
