同時周遇吉還是抗清名將。
1642年11月，清兵七萬餘眾從山東劫掠大量物資和青壯年人口經楊柳青北返關外，整個山東、河北兩省各地明軍或望風而逃，或撤兵讓路。
當時已接聖旨由楊柳青調往山西任總兵的周遇吉本已帶兵開拔，但他聽說清兵要過境楊柳青，遂率騎兵返回楊柳青，利用地形痛擊清軍，在楊柳青與清軍大戰三天三夜，清軍死傷數千，創造了在明清交戰史上罕見的明軍以少勝多的戰例。
在那個見了清軍就逃的時候，別說是與清軍交戰了，就是不逃走、不投降便是大大的忠臣了。
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周遇吉敢於同清軍交戰，還能斬首數千，無異於濛濛暗夜中一顆極其閃亮的星，於是因功加太子太保、左都督。
1644年2月7日，太原淪陷，原任山西巡撫蔡懋德自盡身亡。
李自成在太原休整八天之後，又攻取了忻州，進而急攻代州。周遇吉在代州堅守數十天之後，糧盡援絕，率軍突圍後退保寧武關。
寧武關位於山西中部，傳說由鳳凰所變，故有“鳳凰城”之稱。寧武是由太原北上大同的交通要道，明朝景泰年間建築關城，與偏關、雁門關一起成為防禦韃靼騎兵的山西三關之一，戰略地位極為重要。
寧武關地勢險要，李自成自然志在必得，史載此次戰役進行得相當慘烈。大順軍因為在明軍火炮猛烈的轟擊傷亡較重，曾以“五日不降者屠其城”的宣傳攻勢希望迫使周遇吉投降。
明軍火藥即將耗盡的時候，一些將領也曾勸說周遇吉改變策略不要一味硬拼，但被“一軍皆忠義”的周遇吉斷然拒絕。
於是在城內設伏，出弱卒誘敵入城，亟下閘殺數千人。
由於周遇吉的頑強抵抗，李自成一度準備放棄攻取寧武關，但他手下的將領們一再堅持，大順軍因而再次對寧武關發起了猛攻，在火炮的轟擊之下，關城不斷坍塌，大順軍衝鋒的前隊戰死，後隊馬上跟進頂替，終於攻破寧武關。
大順軍攻入關城之後，周遇吉繼續指揮巷戰，從戰馬上摔下來後又徒步奮戰不止，在身中數箭被大順軍生擒後也仍然破口大罵不願屈服，大順軍將周遇吉懸吊於高竿之上亂箭射死，然後又將屍體肢解。
周遇吉的夫人劉氏素來勇健，帶領幾十名婦女拒守公廨官邸私宅），登上屋頂向大順軍放箭，全部被大順軍燒死。
三月初一日4月7日）李自成克寧武關，前後死將士七萬餘人，傷亡慘重，《罪惟錄》記“後賊陷京師，多有手足創者，皆經戰寧武者也。”
城破之後，大順軍“遂屠寧武，嬰幼不遺”，百姓被殺者甚眾，這也是李自成的一個手段，若是投降只殺貪官汙吏；若是不投降，全城皆屠戮。
但據守寧武關殺敵七萬餘的戰績，誰人能敵？
只可惜這個時候的明帝國既沒有派援兵支援根本無兵可用），也沒有運送補給，讓這支驍勇善戰的孤軍，餓著肚子走完了最後一程。
而也就在三月一日當晚，大同總兵姜鑲投降，宣府總兵王承胤降表亦到。
三月初八日，大順軍至陽和。
三月十一日，大順軍開進宣府，“舉城譁然皆喜，結綵焚香以迎”。
三月十五日，大順軍抵達居庸關，監軍太監杜之秩、總兵唐通不戰而降。真定太守邱茂華、遊擊謝素福出降，大學士李建泰在保定投降。
三月十八日，大順軍攻進明京師西外城。
三月十九日，兵部尚書張縉彥主動開啟正陽門，迎劉宗敏所部軍，中午，李自成由太監王德化引導，從德勝門入，經承天門步入內殿，明京師徹底淪陷。
這便是明朝整個滅亡的經過。
可以這樣說，李自成除了遇到周遇吉抵抗了，根本沒有遇到其他大的抵抗，其他文武大臣，皆是望風而降。
甚至李自成在寧武關久攻不下的時候，曾一度準備撤回陝西，要不是死的人太多了，手下的將士殺紅了眼，有可能歷史真的就從周遇吉這，就從這寧武關改寫了。
農民軍攻入北京之後，士卒們還在說：“如果每一鎮的主將都象周總兵那樣，我們如何能夠到達這裡？”
後世之人常說明亡於東林文臣，但誰能說這些望風而降武將就沒有一點責任？
在那個投降保命、獻城富貴的時候，周遇吉可以說是少數幾個既有能力又心懷忠誠的明臣，其他人與之相比，真的是米粒之輝，粗鄙不堪。
雖然周遇吉已經逝去，但是他的美名至今流傳，在寧武當地，還可以找到周遇吉和妻子劉氏的墓葬，朱慈炤在前世經過此處的時候，還曾去憑弔過。
壯哉，我大明周忠武！
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