方原、鄭家在浙江大戰之時，天下大勢又發生了巨大的變化。
鎮守巴蜀數十年的女將秦良玉在崇禎十八年春過世，一直攻打夔州一線沒有進展的張獻忠終於找到了入川的機會。
在河南、江西沒有重大突破的張獻忠，決定改變之前鏖戰中原的戰略，轉而採取劉備當年成就帝王之業的路線，先據四川、湖廣，再徐圖進取。至不濟，也能割據四川，當個川中的土霸王。
張獻忠盡起三十萬大軍先是攻佔川北重鎮重慶，再令四大義子之首的孫可望留守湖廣，分派其他三子李定國、劉文秀、艾能奇各領一路大軍，每路十萬之眾，分三路大舉入川。
三路大軍勢不可當，僅用了一個月內便攻佔四川的首府成都，四川藩國的蜀王朱至澍，太平王朱至淥自盡，四川巡撫龍文光被虜，堅決不降，被殺。
攻陷四川之後，張獻忠已獨佔了湖廣、四川二省，勢力大增，引來了相鄰軍閥，河南李自成，江西左良玉的恐懼。
張、李二人雖然都出自農民起義，當年也曾有過合作，但之前就有宿怨，也有過火併。
張獻忠若得了四川、湖廣，便成了除大明朝廷之外，唯一一個擁有二省之地的大軍閥，下一步的目標就可能兵鋒直指江西左良玉，或是河南李自成。
李自成所在的河南，因夾在京畿明軍、秦軍、晉軍、張獻忠、左良玉五大勢力之間，形勢最為惡劣，必須要想法子取得戰略突破。
李自成曾經試著往北突破，卻被秦軍、晉軍擋在了黃河以南。唯一突破戰略困境的法子，就是向南突破，準備趁著張獻忠的精兵強將大舉入川，後防空虛的機會，襲取湖廣，擴充勢力。
李自成先是派人與江西的大軍閥左良玉達成秘密協議，他取張獻忠的湖廣，左良玉取南直隸的安慶、廬州、鳳陽三府，互不干涉。
在與左良玉達成了默契之後，李自成擔心北面會被陝西的秦軍、山西的晉軍攻打，又派人給朝廷上了密摺，以張獻忠擅自攻伐為由。願替朝廷討伐不臣的張獻忠，請求朝廷名義上的支援。
曾經的兩大巨寇要自相殘殺，朝廷當然是樂觀其成。內閣願承認李自成這一次出征的合法性，但只提出了一個條件，那就是李自成佔領了湖廣之後，必須歸還朝廷河南的彰德、懷慶、衛輝、開封、歸德五府。
這五府其實是河南北邊的五府，其中彰德、懷慶、衛輝三府在黃河以北，缺少水師策應的李自成對這三府的統治力本就薄弱，只要京畿明軍、晉軍南下，三府肯定是守不住的。佔著三府也無法消化，不如賣個面子給朝廷，痛快的送還了。
開封府是個大府，兩年前也是耗盡了軍力，三次進兵才攻陷了開封。但經過戰火常年洗禮的開封城早已殘敗不堪，再加上開封乃是無險可守的大平原，根本不適合堅守。強行駐守，需要付出慘烈的代價。
況且開封府利於騎兵突擊，李自成麾下的五營精騎兵十分兇猛，若是願意的話，隨時能再次打下開封。
至於歸德府，緊靠南直隸，開封一旦沒了，歸德府就是孤懸在外的一府，還與不還，並無區別。
若能以這五府換取張獻忠的湖廣，那就是筆合算的買賣。
李自成在經過與軍師牛金星、宋獻策的反覆論證利弊之後，也就認可了朝廷提出的這個方案。
李自成令侄兒李過，田見秀留守河南，以大將劉宗敏為先鋒，李巖為後軍，牛金星、宋獻策為謀士，率軍二十萬全面攻打湖廣。
張獻忠初入四川，各地還有不少反抗的明軍，入川的主力正在四川平定各地的反叛，根本不及抽軍前去湖廣救援。
面臨李自成的猛攻，孫可望勉強支撐了三個月，便宣告不支，逃回了川中。湖廣大部分淪陷，落入李自成的囊中。
本是佔據兩省的張獻忠是先甜後苦，成了劉備第二，得了四川，丟了湖廣，為李自成做了嫁衣。他對李自成是恨之入骨，但因川中各地明軍反抗不斷，也不敢輕易出川爭奪湖廣，只能暫時忍氣吞聲，先徹底消化了四川，再想法子出川爭雄。
李自成攻打張獻忠之後，立刻向朝廷上了奏摺，要求剝奪張獻忠湖廣總督之職，轉而交給他。
朝廷立刻下了詔書，再次冊封張獻忠為四川總督，李自成為湖廣兼河南三府總督，在二流寇間不偏不倚，保持中立的態度。對二流寇攻佔的地盤，也一概承認，只是強烈的敦促李自成交割河南的北五府。
李自成為了避免多線作戰，也就依照承諾，送還了朝廷北五府的統治權，令侄兒李過將二十萬闖軍駐紮在汝寧州，與北五府對峙。
京畿的孫傳庭、山西的周遇吉得了朝廷的旨意，出兵開始接收河南的北五府。其中開封、歸德二府，歸京薊總督孫傳庭駐防；彰德、衛輝、懷慶三府，歸宣太總督周遇吉駐防。並委派了兩個巡撫，五府的知府前去當地聚集流民，開始在五府種植紅薯充飢，恢復民生。
