島津方面，正在圍攻牛根城的島津義久得知少弐出兵的訊息深感大事不妙，少弐的反應之快出乎了他的意料。
同時也很擔心會輕率誤事，於是他迅速解除對肝付家的攻擊，開始向日向運動。
只不過足足用了十天才到達高原城附近，可見島津義久的心情，與其說信心滿滿，不如說疑慮重重，如臨大敵。
而這時候少弐主力基本上也到達了高原城。
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到了開戰前，兵力約一萬三千人左右的島津軍得知少弐本次出兵的皆是麾下城主，少弐天領並未動員，常備軍團也同樣未曾出陣的訊息後，顯得更加疑慮重重。
好在島津家久勸慰他：如今大敵當前，作為總大將竟然戰意低迷，傳出去的話恐會影響軍心。
此戰關係島津之後的生死存亡，無論結果，當全力以赴，敗了無非一死而已。
正所謂如少弐家督義興面對逆境時所說：有生之榮、無生之辱。
島津義久聽了自己弟弟的勸告，也抖擻起精神全力應對。
島津義久一邊聯絡肥後的相良義陽從肥後北上騷擾少弐家，一邊派使者前往久留米城談判，企圖避免決戰。
但此時少弐家主力兩萬人已經到達戰場附近，所以島津義久已是騎虎難下，而少弐絕不會接受和談。
因為這事關尊嚴。
於是少弐軍在高原城西南的高崎山佈陣。
島津軍在高崎川南岸川原口布陣。
雙方隔著高崎川一連交戰數日，除了作為隨軍總軍師的島津家久佈置部分軍勢於少弐軍右翼的廣原附近作騷擾性夜襲，引起少弐軍一時的混亂外，並沒有取得什麼實質性地進展。
隨後幾天因為突降風雪天氣，雙方停止交戰，轉為對峙狀態。
換言之，這個時候少弐軍並沒有處於什麼不利態勢。
但是等到天氣轉好，少弐軍的大友義統勢便早早迫不及待主動挑起決戰，向對岸的島津軍展開強攻。
島津軍的前鋒也不甘示弱，抱著同樣心思的北鄉久盛也同樣發起猛攻，雙方在高崎川遭遇，展開大戰。
很快少弐軍利用優勢鐵炮隊擊潰了島津軍先頭部隊，陣斬北鄉久盛，島津其他士兵見狀便無心戀戰。
而少弐方見到戰局一邊倒，便忘記了我數次囑咐的島津擅長釣野伏戰術，日向眾、豐前眾、豐後眾開始全軍渡河壓上。
戰線一度推到了湯之元，這時候整個戰線呈一個右翼靠前，左翼靠後的斜線，將島津軍壓縮在湯之元川畔。
島津軍遭到重大打擊，為了挽回戰局，島津義久也下令全軍押上與少弐軍進行殊死戰鬥。
但是這個時候，早前騷擾少弐右翼的島津家久勢因為大雪被困，出現的遲了，所以突然從少弐右翼後方出現，形成了兩面夾擊的態勢。
島津義弘也注意到了這樣的有利形式，向島津義久建議投入所有預備隊，於是島津義久本陣也全軍下山從側面攻擊正在血戰的少弐軍，前線也在瘋狂進攻反推戰線。
最終少弐家在戰鬥近六小時，又被兩面夾擊，難以支撐下潰敗，在島津軍追擊之下，少弐軍死傷慘重。不少人在撤退渡河過程中被淹死在高崎川。
此戰中，大友家臣中的角隈石宗、齋藤鎮實、吉弘鎮信，少弐家臣中的神代勝利、甲斐宗運、橫嶽資誠、江上武種、麻生隆實、平井經治、本告增景、高木盛房、小田鎮光、伊東義佑等十幾名高階將領包括數位少弐家譜代陣亡。
島津軍傷亡四千多人，少弐軍傷亡六千多人。幸運的是，少弐軍由於以往屢戰屢勝的輝煌戰績，使得島津軍不敢太過深入追擊。
同時也因為少弐軍以往輝煌戰績的高傲，很多國眾不甘心失敗，拼死作戰，給島津軍極大的殺傷，但也導致了數位重臣的陣亡。
雖然島津贏了高崎川之戰，且高階武將損失不大僅樺山久高、北鄉久盛陣亡。但是依然很不好受，主要是大量底層武士因為少弐軍的奮戰陣亡，同樣傷筋動骨。
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