隔江對峙
建安十五年210年），孫權遣步騭為交州刺史，揮師南征。吳軍壓境，交州各郡守無不俯首，士燮率領眾兄弟奉承節度。唯有劉表所置蒼梧太守吳巨“陰懷異心，外附內違”，最後被步騭所斬，孫權遂加士燮為左將軍。
建安十六年211年），孫權將治所遷至秣陵。次年，修築石頭城，改秣陵名為建業。同年，又修築濡須塢以防曹操南侵。
建安十八年213年）正月，曹操攻打濡須塢，孫權與之相持一個多月。其後，曹操率先北還。
建安十九年214年）五月，孫權率呂蒙、甘寧征討皖城，虜獲廬江太守朱光，獲取人口數萬。自此，孫權控制了江淮南部。
建安二十年215年），劉備收取益州，孫權遣諸葛瑾討還荊州，劉備不從。盛怒下的孫權以呂蒙為將，連下長沙、桂陽、零陵三郡。劉備亦起兵五萬赴公安，關羽將三萬於益陽與魯肅對峙，大戰一觸即發。然曹操於此時拔漢中，劉備面臨著極大的威脅，與孫權議和，允諾把長沙、江夏、桂陽三郡土地予孫氏。與劉備議和後，孫權再次征討合肥。撤軍時，孫權在逍遙津以北被曹操麾下大將張遼襲擊，賴淩統等拼死保護，方得以離去。
建安二十一年216年）冬，曹操進駐居巢，再攻濡須塢，又在丹陽煽動費棧等山越起事。次年，孫權派陸遜平定費棧叛亂。
奪取荊州
建安二十二年217年）春，孫權與和呂蒙商議，準備伺機收回荊州，於是積極備戰。又命都尉徐詳拜訪曹操，請求歸降，曹操同意修好，立誓重結為姻親。
建安二十四年219年），劉備荊州守將關羽發動襄樊之戰。孫權趁勢進討關羽，命呂蒙為前部，襲取荊州。呂蒙兵不血刃，得到劉備統治下的南郡、零陵、武陵三郡。潘璋、朱然也將關羽擒殺。同年，曹操上表任命孫權為驃騎將軍、假節兼荊州牧，封南昌侯。孫權派校尉梁寓向朝廷進貢，又將原先俘虜的朱光等人送歸北方，作出示好舉動。
建安二十五年220年）正月，曹操病逝，其子曹丕襲位。同年秋，曹丕將領梅敷派張儉請求孫權安撫接納，南陽郡中五縣的五千多戶百姓也前來歸附。十月，曹丕代漢稱帝，建國號“魏”，史稱曹魏。
延康二年221年）四月，劉備稱帝，國號漢，史稱蜀漢。同年，孫權自公安遷都鄂州，改鄂州為武昌，並隨即修築武昌城。
曹丕稱帝後，孫權便遣使請求成為魏的藩屬，並將降將於禁等送回北方。十一月，曹丕賜給孫權九錫，冊封其為吳王、大將軍、領荊州牧，節督荊、揚、交三州諸軍事。同年，劉備興兵問罪，討伐孫權。孫權果斷任命陸遜為大都督，迎擊劉備，於次年的彜陵之戰中大破蜀軍。穩固了東吳統治下的荊州疆土。
受封吳王
黃武元年222年），曹丕發覺孫權並非真心歸附，便命曹休、張遼、臧霸出兵洞口，曹仁出兵濡須塢，曹真、夏侯尚、張郃、徐晃率軍圍攻南郡，三路伐吳，其中兩路各有勝敗，魏軍整體局面佔優，然因吳將朱桓重創曹仁軍，扭轉了整個戰局，魏軍戰果不如預期，只得於次年全面引退。同年十二月，孫權派太中大夫鄭泉前往白帝城拜謁劉備，蜀、吳兩國重新通好。但孫權與曹丕之間仍有使節往來，至次年正式斷絕關系。
黃武二年223年）四月，劉備病逝。之前，戲口守將晉宗殺死將軍王直，率部下投降曹魏，被任命為蘄春太守，屢次侵犯吳國邊境。六月，孫權命將軍賀齊等襲取蘄春，活捉晉宗。同年十一月，蜀漢派中郎將鄧芝來訪。次年夏，孫權派輔義中郎將張溫訪問蜀漢。
黃武四年225年）冬十二月，鄱陽人彭綺率軍反叛，攻陷周圍數縣，擁眾數萬。同年，曹丕率軍至廣陵，孫權嚴設固守。此時大寒，河面結凍，曹丕撤歸。
黃武五年226年）七月，孫權聽聞曹丕病逝，乘機攻江夏，不克而還。同年，交趾太守士燮去世，孫權分交州治今越南北寧）置廣州，分交趾今越南河內東）、九真今越南清化西北）、日南今越南美麗）三郡為交州，以戴良為刺史；以蒼梧今廣西梧州）、南海今廣東廣州）、鬱林今廣西桂平西）、合浦今廣西合浦東北）為廣州，任命原交州刺史呂岱為刺史，士燮之子士徽起兵，自稱交趾太守。但不久後即被呂岱誘斬。其後，孫權又將交州、廣州合為交州。
黃武六年227年）正月，吳國諸將平定彭綺叛亂。
黃武七年228年）八月，“石亭之戰”爆發，孫權命大都督陸遜督率諸將大敗曹休。
登基為帝
黃龍元年229年），孫權於武昌今湖北鄂城）正式登基為帝，建國號為吳，孫吳王朝正式建立。割據遼東的公孫淵自從黃武七年228年）後，便多次與孫權來往使者。五月，孫權派使者出使遼東。六月，與前來祝賀孫權登基的蜀使陳震商議平分曹魏九州，並制定盟書。九月，孫權下詔遷都建業今南京市），並命上大將軍陸遜輔佐太子孫登董督軍國事務，駐守武昌。
黃龍三年231年）、孫權派太常潘濬率軍五萬，討伐叛亂的五溪蠻夷。
嘉禾元年232年），孫權派遣將軍周賀等航海到遼東。
割據遼東的公孫淵自從魏明帝太和二年228年）廢叔繼位後，便多次與孫權來往使者。嘉禾二年233年），公孫淵遣使向孫吳稱臣，企圖以孫吳為外應以叛魏。孫權打算冊封公孫淵為燕王，遭到顧雍、張昭等群臣反對，但孫權仍然派張彌、許晏等人攜金玉珍寶立公孫淵為燕王。公孫淵沒想到孫權會如此看重自己，但認為孫吳遠而曹魏近，害怕曹魏討伐，又垂涎孫吳送來的珍寶，於是誘斬吳使，並將其首級獻給魏明帝曹叡。孫權忿恨公孫淵巧詐反複，打算親自率軍前往征討，後聽從朝臣勸諫，才未出徵。
嘉禾三年234年），孫權親徵合肥新城。
赤烏三年241年），孫權派衛將軍全琮攻淮南、威北將軍諸葛恪攻六安。全琮與魏將王淩在芍陂交戰，不利而還。同時，車騎將軍朱然圍攻樊城。同年五月，太子孫登去世。
在長子孫登逝世後，孫權的三子孫和被立為太子。自赤烏五年242年）起，孫和及魯王孫霸之間因儲君問題産生了極大矛盾。朝中大臣亦分為兩派分別支援太子和魯王。其中，陸遜、顧譚、吾粲、朱據、諸葛恪等都支援太子，而步騭、呂岱、全琮、呂據和孫弘等都支援魯王。
赤烏十三年250年），孫權廢孫和，賜死孫霸，並於同年十一月改立孫亮為太子。十二月，孫權派將軍戴烈、陸凱率軍前往南郡抵抗王昶。
去世
太元元年251年）冬十一月，孫權在到南郊祭祀天地後便得了風疾，當年十二月，孫權急召大將軍諸葛恪入朝，委託後事。
神鳳元年252年）夏四月，孫權在內殿駕崩，終年71歲，在位24年。諡號大皇帝，廟號太祖。葬於蔣陵。
在位年號：黃武222年—229年）、黃龍229年—28年）赤烏238年—251年）、太元251年—252年）、神鳳252年）
