王莽聞訊後，連忙派關東甲卒前往鎮壓，鬧得首都周圍十分緊張，直到第二年二月，才將翟義等人的反抗鎮壓下去。
居攝三年公元8年）九月，期門郎張充等六人密謀劫殺王莽，擁立楚王，事發後被誅殺。新朝建立後，反莽活動仍沒有停止。
始建國元年公元9年）四月，徐鄉侯劉快率數千人起兵。
真定人劉都等密謀舉兵造反，事洩被誅。
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這些反莽活動，開始十分微弱，且被相繼鎮壓下去，但卻表明，劉氏宗族及一部分地主官僚與王莽的矛盾已經開始激化。
與此同時，下層普通百姓的反抗活動也此伏彼起，層出不窮。
王莽改制沒有解決西漢末年以來的土地兼併以及流民問題。
相反，由於他興師動眾討伐匈奴和周邊少數民族，大興土木，還大大加重了老百姓的賦稅、徭役負擔，甚至造成成千上萬的百姓死於非命。
例如徵句町時，王莽發吏民二十萬，因軍糧前後不相及，士卒飢疫，三歲餘死者數萬人。
人禍加上天災，使土地荒蕪，物價騰貴，米價由漢文帝時的每石數十錢漲至二千錢。
到王莽末年，更達到了每斛價值黃金一斤。
天災人禍迫使百姓流落他鄉，人相食的慘狀史不絕書。
面對這種現象，王莽無計可施，竟然異想天開，派人教流落關中的饑民“煮木為酪”。
這種悲慘的生活，怎麼能使百姓不鋌而走險，揭竿而起呢！
始建國三年公元11年），各地百姓苦於新莽政權頻繁的徵發，相繼棄城郭流亡為盜賊，其中幷州山西大部及河北、內蒙一部）等邊境地區尤甚。
天鳳二年公元15年），五原今包頭市西北）、代郡今河北蔚縣西南）一帶百姓不堪北征匈奴士卒的騷擾，數千人起而造反，捕盜將軍孔仁經過一年多的圍剿，才將盜賊平定下去。
天鳳四年公元17年）以後，天下愈愁，盜賊起，各地人民紛紛起而反抗。
在這一年，瓜田儀在會稽長洲江蘇蘇州）率眾起義，堅持長達數年之久。
同年，琅琊海曲今山東日照）婦女呂母為被縣宰冤殺的兒子報仇，率眾攻破縣城，處死縣宰，自稱將軍，出沒於海上，其勢力迅速發展到數萬人。
呂母是中國歷史上出現的農民起義的第一個女領袖。
天鳳五年公元18年），東海今山東郯城北）人力子都率眾起義，隊伍迅速發展到數萬人，活躍于徐州等地，王莽遣使者發郡國兵擊之，不能克。
在北方，也出現數十支起義軍，其中較為著名的有銅馬部、青犢部、上江部、城頭子路部等。
在南方，有張霸在南郡今湖北江陵東北）的起義、羊牧在江夏今湖北雲夢）的起義、秦豐在南郡的起義、王州公在廬江今安徽廬江西南）的起義。
這些義軍人數不等，少則數千，多則數萬、數十萬，其活動範圍往往跨州連郡，活躍於廣大地區。
在國都附近的“三輔”地區，小股起義也多得不可勝數。地皇二年公元21年），三輔盜賊麻起，甚至在長安城中也有盜賊出沒，王莽不得不置捕盜都尉官，令執法謁者追擊長安中，建鳴鼓攻賊幡，而使者隨其後。
在當時遍佈全國的起義軍中，有兩支最大的隊伍，成為農民起義的主流，這就是南方的綠林軍和北方的赤眉軍。
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