於是，年輕的灌嬰因驍勇善戰，屢立奇功，被劉邦任命為中大夫，在李必和駱甲的輔助下，率漢軍騎兵在滎陽東大破楚軍。
緊接著，灌嬰奉命率軍繞道楚軍背後，負責切斷楚軍糧道。
於是，灌嬰在魯地大敗項冠的軍隊，在燕地西部打敗柘公王武，在白馬打敗王武手下桓嬰，又南下渡過黃河，將劉邦送到洛陽，並前往邯鄲迎接韓信的部隊。
不久後，灌嬰以御史大夫的身份受韓信節制，在齊地大戰中取得輝煌戰績：在歷下打敗齊軍，部下俘虜齊國車騎將軍和46名將官；
攻下臨淄，活捉齊國守相田光；
追擊齊國相國田橫，打敗齊國騎兵，活捉4名騎將，斬殺1名騎將；
攻克贏、博二城，斬殺齊國守將田吸；隨韓信在高密打敗龍且的部隊，部下斬殺龍且，而灌嬰本人親自活捉了副將周蘭。
韓信被劉邦封為齊王后，灌嬰受命攻打楚軍，一路攻城略地，攻下楚國都城彭城及大片領土，最終在頤鄉與劉邦相會。
在垓下決戰中，灌嬰在陳地擊敗項羽的軍隊，又單獨受命追擊突圍的項羽，在烏江畔圍住項羽，5名部將各奪得項羽的部分屍身；之後，渡江攻下吳郡、豫章、會稽三地，又返回淮北攻下52個縣。
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劉邦稱帝后，灌嬰以車騎將軍職位率軍擊破燕王臧荼軍；而後灌嬰跟隨劉邦平定韓王信謀反，經歷了白登山之圍、平定陳豨和英布反叛。最終，漢高祖劉邦把潁陰的兩千五百戶封給灌嬰作為食邑，號為潁陰侯。
漢高祖劉邦去世後，灌嬰以列侯的身份輔佐呂太后和漢惠帝。後來呂太后也去世了，諸呂擅權，企圖叛亂謀取國政。齊王劉襄聞之，舉兵西向，並聲稱入誅不當為王者。上將軍呂祿等聞之，乃遣嬰為大將，率軍往擊之。
灌嬰來到滎陽，就和絳侯周勃等人商議，決定大軍暫時在滎陽駐紮，向齊王劉襄暗中示意準備誅殺呂氏之事，齊兵因此也就屯兵不前。
絳侯周勃等人殺死諸呂之後，齊王收兵回到封地。灌嬰也收兵從滎陽回到京城，和周勃，陳平共同立代王劉恆為孝文皇帝。
孝文皇帝於是就給灌嬰加封食邑三千戶，賜給黃金一千斤，同時任命他為太尉。
漢文帝三年，灌嬰接替周勃擔任丞相，成為繼曹參、王陵、周勃之後第四位以武將之身擔任丞相的開國功臣，也是在周勃之後第二個先後擔任太尉和丞相的開國功臣。
此時匈奴再度南下入侵邊境，年邁的灌嬰依然是老驥伏櫪，壯心不已，不顧年老病衰，親率八萬漢軍出征匈奴，匈奴軍隊聞風而退。
灌嬰凱旋後，每天日夜不停地操勞國事，過去的戰傷復發，漸漸病重。
漢文帝四年，一個噩耗傳來，灌嬰鞠躬盡瘁，死而後已，最終病逝在丞相任上，漢文帝親自前去祭奠，命令厚葬丞相灌嬰…………
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